Studio dal-OUTCOMES: Dalcetrapib aumenta i livelli di colesterolo HDL, ma appare privo di effetto sugli endpoint clinici
Il farmaco sperimentale Dalcetrapib aumenta notevolmente i livelli di colesterolo HDL, ma senza alcun impatto sugli esiti cardiovascolari. Inoltre nello studio di fase III, dal-OUTCOMES, è emerso un segnale di sicurezza riguardo alla pressione sanguigna nei pazienti con sindromi coronariche acute, di recente insorgenza.
Il rischio combinato di mortalità per malattie cardiache, infarto miocardico non-fatale, ictus ischemico, ospedalizzazione per angina instabile, e arresto cardiaco resuscitato non è risultato inferiore rispetto al placebo ( hazard ratio, HR=1.04; P=0.52 ), nonostante un miglioramento del 30% dei livelli di colesterolo HDL.
Un aumento della pressione arteriosa sistolica di 0.6 mmHg è stato osservato tra i pazienti trattati con Dalcetrapib.
Questi risultati intermedi hanno portato alla conclusione anticipata dello studio e all’arresto dello sviluppo clinico di Dalcetrapib.
Dalcetrapib appartiene alla classe degli inibitori della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo ( CETP ).
Lo studio dal-OUTCOMES ha riguardato 15.871 pazienti di 45 anni d’età o superiore, che sono stati assegnati in modo casuale a Dalcetrapib 600 mg oppure a placebo.
Il periodo osservazionale programmato era di 31 mesi ( valore mediano ).
I partecipanti dovevano essere in trattamento ipocolesterolemizzante ( colesterolo LDL ), ma non vi erano criteri di ingresso per il colesterolo HDL.
Non è stata osservata differenza riguardo all'endpoint composito primario ( 9.2% versus 9.1% con placebo ).
Nessuna associazione tra i livelli basali di colesterolo HDL e il successivo rischio di eventi è stata riscontrata.
Inoltre, Dalcetrapib non ha esercitato alcun effetto sui livelli plasmatici di aldosterone, bicarbonato, o potassio; a 3 mesi, i livelli della proteina C-reattiva ad alta sensibilità ( Hs-CRP ) sono risultati leggermente, ma significativamente, più alti con il farmaco ( differenza di 0.2 mg/L rispetto al placebo, p inferiore a 0.001 ).
Tutti gli inibitori CETP, a vari gradi, aumentano il colesterolo HDL. Lo sviluppo clinico del capostipite di questa classe, Torcetrapib, è stato abbandonato a causa di un eccesso di mortalità attribuito a effetti secondari sulla pressione arteriosa e sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.
I risultati di studi di fase II con i nuovi inibitori CETP ( Evacetrapib, Anacetrapib e Dalcetrapib ) non avevano evidenziato problemi di sicurezza.
I dati di fase III dello studio DEFINE con Anacetrapib hanno mostrato una riduzione del 40% del colesterolo LDL e un aumento del 138% del colesterolo HDL, rispetto al placebo, senza alterazioni di pressione sanguigna, elettroliti, e livelli di aldosterone.
Tuttavia, questo studio non aveva la potenza per gli endpoint clinici, ma ha evidenziato un seppur lieve vantaggio a favore di Anacetrapib nel tasso composito di mortalità per cause cardiovascolari, infarto miocardico, ospedalizzazione per angina instabile, e ictus ( 16 vs 21 eventi; 2.0% vs 2.6% ). ( Xagena2012 )
Fonte: American Heart Association ( AHA ) Meeting, 2012
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